(药典会)药典会病毒类制品专业委员会会议纪要

导读：

    国家药典委员会于2007年7月17-19日在北京召开了药典会今年以来的第二次病毒类制品专业委员会会议，就病毒类生物制品企业注册标准、试行标准转正等事宜进行了审议。参加会议的有药典会病毒类制品专业委员会赵铠主任委员、李德富副主任委员、俞永新院士、尹红章、张华远、褚嘉佑、董关木委员，药典会附录组刘保奎委员；中检所生检处姜典才副处长，中检所祁自柏、王佑春主任，梁争论、方捍华、李长贵、张庶民副主任，万宗举副研究员等有关专家；国家药典委员会生物制品标准处有关工作人员；以及北京、上海、长春、兰州、成都、武汉生研所，中科院昆明所，浙江普康、北京科兴、威世药业、长春长生、浙江天元、常州延申、大连雅立峰、深圳海王英特龙生物公司以及赛诺菲巴斯德、葛兰素史克、意大利诺华、瑞士博尔那等驻中国机构共19家生产企业的生产、检定相关技术人员。
    会议由病毒类制品专业委员会赵铠主任委员，李德富副主任委员以及国家食品药品监督管理局药品注册司生物制品处尹红章主持。会议纪要如下：
    一、对部分病毒类企业注册标准的审定
    按照国家食品药品监督管理局食药监注函[2005]46号“关于预防性生物制品企业注册标准修订及申报的通知”要求和审核原则，与会委员和专家对乙型脑炎灭活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗（液体/冻干）、水痘减毒活疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗（糖丸/液体）、麻疹/风疹/腮腺炎减毒活疫苗等企业注册标准的有关问题进行了审议，对各企业注册标准中关于关键工艺的参数以及质量标准范围的确定等方面进行了讨论和审定，各生产企业应根据会议要求，对注册标准进行相关修订，并于2007年10月1日前将确认的标准报药典会生物制品标准处。（专家审核意见见附件1）
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    二、审议了三个试行标准转正品种
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    会议就甲型乙型肝炎联合疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗、牛痘兔皮致炎提取物注射液的试行标准转正进行了审议。（专家审核意见见附件2）
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    三、病毒类制品相关问题的讨论
 
    与会专家就病毒类制品的共性和相关问题进行了讨论，并达成一致意见：
 
    1.疫苗生产过程中使用抗生素的问题：
 
    在细胞培养过程中，不应加入抗生素，尤其在维持液中禁止加入抗生素，凡在生产过程中加入抗生素的，可按照现行版药典中抗生素残留量测定方法，对成品进行检测，应不得检出（或为阴性）。此项规定适用于各种剂型的病毒性生物制品。对于生产过程中，维持液中不再加入任何抗生素的，生产企业应加强工艺过程的控制，并进行相关的工艺验证，防止外源微生物的污染。生产企业根据会议的要求，对相关制品成品中抗生素的残留量进行检测，并应在10月30日前，将有关检测方法和检测结果提供我处。
 
    2.原代细胞消化批的问题：
 
    采用原代细胞制备疫苗，同一天消化的同一批动物制备的细胞为一个消化批，来源于同一细胞消化批的单一收获液可合并为一批原液。
 
    3.关于新疫苗更新换代问题：
 
    目前，冻干甲肝减毒活疫苗、甲肝灭活疫苗均已批准上市，产品稳定性远远高于只有5个月效期的液体甲肝减毒活疫苗；另外，纯化的乙脑灭活疫苗已经批准上市，无论在免疫效果和安全性上都高于粗制苗。与会专家认为，鉴于多年来生产企业已停止生产甲肝减毒活疫苗（液体）和乙脑灭活疫苗，目前生产的新产品完全能够满足使用的需求，因此决定不予审核两种老疫苗的企业注册标准，同时建议尽快取消上述两种产品的生产许可。
 
    4.稳定剂明胶的使用问题：
 
    作为稳定剂成分的明胶注射到人体后可发生过敏反应，因此，生产企业应进行取代明胶成分的相关研究工作，以进一步提高制品的安全性。同时在生产使用中了解制备明胶的材料来源，尤其不应使用牛源材料制备的明胶。
 
    5.中间品的保存问题：通常情况下，单一收获液和原液的放置时间应不超过检定的时间，单一收获液在等待检定结果的过程中可于2-8℃放置时间不超过30天，检定合格后应立即进行后续工艺，不应继续保存。对于需要保存的原液（保存时间超出原液检定时间），生产企业申报补充申请，并提供一定期限保存的中间品所配制的疫苗成品在规定效期内的稳定性考察的相关资料，经国家局批准后方可执行。
 
    6.建议生产企业开展相关工艺研究，取代三氯甲烷提取病毒的工艺，确保制品安全，同时应采用HPLC法进行三氯甲烷含量测定，并确定痕量指标。
 
    7.流感疫苗药典标准相关问题：
 
    （1）尿囊收获液的质控：
 
    根据有关生产企业提出的对尿囊液进行无菌检查存在困难的情况，我处对有关单位进行相关质控调查，目前生产企业对尿囊液进行无菌检查或细菌内毒素检测，由于进行无菌检查均未达到规定的14天判定结果，因此无实际意义，而细菌内毒素含量控制指标各企业各不相同，从2.5EU/ml-800EU/ml。鉴于此，与会专家建议生产企业进一步开展相关工作，提供有关数据，以便更合理地制定尿囊收获液质控项目和指标。会后要求生产企业按照正常的生产工艺接种1-2万枚鸡胚，对收获的尿囊液分别进行无菌检查和细菌内毒素检查，无菌检查应逐天观察，认真记录；收获后5天以内应逐日进行细菌内毒素检测，记录每次检测的结果。各生产企业务必于10月20日前将相关检测数据上报我处。
 
    （2）成品血凝素含量标准：
 
    考虑到流感疫苗生产用毒株的特殊性，以及根据我处对各生产企业产品检测及稳定性情况的调查结果，会议建议将原讨论稿中半成品配制和成品血凝素检测范围进行了相应的修订，半成品配制原讨论稿为，“稀释后半成品中各型流感病毒血凝素含量应为30ug/ml”修订为“按半成品中各型流感病毒血凝素含量为30-36ug/ml进行稀释”；成品血凝素含量由原来的应为“24-36ug/ml”修订为“检测结果应为配制量的80%-120%”。要求生产企业每年生产确定半成品血凝素配制量应在规定的范围内，且各型流感毒株标准应，如更换毒株需要调整配制量标准，应在每年批签发申报中一并明确提出。
 
    四、相关方法学方面的讨论
 
    会上，成都生研所就逆转录酶活性测定方法的再验证的进展情况进行了汇报。对于目前药典中收载的逆转录酶活性测定（PERT法）的实际应用中的问题，会议要求由中检所制定详细的验证方案，由中生集团配合尽快组织有关单位进行方法的再验证。会议还听取了北京天坛生物、北京科兴等单位就VERO细胞蛋白残留量测定以及卵清白蛋白残留量测定的方法学研究进展的汇报，建议由中检所组织尽快进行相关验证工作，同时，中检所应加快牛血清白蛋白和卵清白蛋白标准品的建立。
 
    各生产企业根据会议的要求，尽快开展相关工作，并在规定的时间内将有关资料提交我处。

    附件1：企业注册标准的审定意见
 
    附件2：试行标准转正品种的审定意见（略）
 
（医药网整理；据“国家药典委员会网站”）

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