(文迪雅事件)文迪雅事件背后:美国FDA存在问题吗?

作者:简报 来源:医药经济报、医药网 23小时前 阅读: 赞:
  生意社8月23日讯 《时代》周刊8月12日刊登的一篇文章,是迄今为止对文迪雅事件最为详尽的诠释。超过1.4亿的美国人每个月至少服用一种处方药,他们依赖于FDA,以保证这些药物安全有效。文迪雅的故事说明,这种信任,是一种赌博。
 
  2007年《新英格兰医学杂志》发表文章报道,与其它药品和安慰剂相比,糖尿病药物文迪雅与心脏病发作增加43%有关;在此之前5天,来自文迪雅制造商——葛兰素史克(GSK)公司的一群科学家和管理人员在位于马里兰州白橡树的FDA总部的一间会议室开会。
 
  1,白橡树会议
 
  GSK呈递给FDA的混淆证据及争辩产生了效果。FDA决定让文迪雅继续在市场上销售。
 
  GSK的目标很简单:说服监管者该公司这种每年销售额达30亿美元的重磅炸弹式药物引起心脏问题的证据尚无定论。
 
  为了做到这一点,GSK没有专注于心脏病数据,而是专注于更为广泛、不够明确的心肌缺血问题。
 
  根据《时代》周刊获得的一份未对外公布的法庭诉讼程序,GSK的高层在当时告诉FDA最近的文迪雅研究,“取得了与心肌缺血事件风险升高不一致的信息”。
 
  当时GSK没有告诉FDA的是,在2007年5月14日,也就是白橡树会议前两天,GSK全球安全委员会曾指出,对文迪雅研究的最近评价“加强了在(以前)分析中观察到的(心脏病风险)信号”。
 
  还是在8天前,GSK研发部门负责人蒙塞夫•斯拉维,在发给该公司首席医学官的一份电子邮件中表示,服用文迪雅的患者显示“缺血风险增加达30%~43%!”就在这次会议前一天,GSK制作了一份初步报告草案,服用文迪雅的患者心脏病发作风险比对照组中的患者高出46%。
 
  但GSK呈递给FDA的混淆证据及争辩产生了效果。经过数月的仔细酝酿之后,FDA决定让这种药物继续在市场上销售。这项举动可以给GSK带来数十亿美元,但也可以使数以百万计的患者处于风险之中。
 
  这种由制药业左右FDA监管者的例子令人不安地常见。超过1.4亿的美国人每个月至少服用一种处方药,他们依赖于FDA,以保证这些药物是安全的。文迪雅的故事说明,这种信任,是一种赌博。
 
  今年7月,FDA顾问组召开自文迪雅于1999年获批以来的第二次听证会,并再次得出结论,反对这种药品的证据不足以令其退市。该小组建议,对文迪雅的使用增加额外警告和限制。在未来数周内,FDA将决定是否采纳此建议或令文迪雅退市。
 
  2,视体系为儿戏?
 
  在过去20年中,一个又一个药物在获得FDA批准后被召回。批评人士指责药品审批过程过于简单,成为制药公司的游戏。
 
  FDA服务于公众对新药难以满足的渴望。然而,该机构并没有进行安全测试的责任,而有赖于制药公司进行上市前药品安全性和疗效测试。根据1992年通过的一项旨在加速患者治疗的法律,FDA对批准药品上市后监测的资金中,有65%来源于由业界提供的“用户收费”(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)。“FDA与制药业的关系太过惬意了。”衣阿华州参议员查克•格拉斯利表示。
 
  联邦研究显示,FDA没有一份完全或准确的在市场上的处方药名单,对正在进行的药品安全性或疗效试验,有1/3的信息缺少或不完全。在过去3年中,卫生与公众服务部总监察长发现,2000~2005年中,FDA仅检查了1%的临床试验机构,在半数的业界药物审评中,缺乏临床试验研究者的财务公开数据。
 
  FDA这种支离破碎的体系可能被证明是一种致命的犯罪。
 
  今年6月,FDA内部举报人大卫•格雷厄姆博士发表一篇文章,表明文迪雅引起47,000名或更多的糖尿病患者心力衰竭、卒中或死亡,如果这些患者服用替代药物,这些情况可以避免。
 
  糖尿病患者由于更容易患心脏病,这种风险尤其令人感到不安。美国国会报告显示,GSK压制文迪雅引起心脏病风险的早期证据。
 
  同样震惊的,是透露FDA在向公众公布前数月就知道这些危险。“现在FDA正在调查GSK是否涉嫌违法未向FDA充分通报文迪雅的心脏病风险信息。”FDA副局长乔舒亚•沙尔夫斯坦告诉《时代》周刊,至少,文迪雅事件揭示了一些制药公司如何冒着失去公众健康的风险,利用不确定性突出药物的优势。
 
  3,风险和回报
 
  之后是激烈的讨价还价交易。在未收到FDA的最终批准之前,FDA与制药商谈判,一旦大量人群公开获得这种药物,公司应该做哪些检测。
 
  1998年11月,当时的史克必成公司,向FDA提交了令人印象深刻的文迪雅上市申请:这些申请资料装在十多只箱子内,每只装着8本纽约市电话簿大小的厚册子,当中是临床试验数据和化学分析材料。
 
  不到一年后,史克必成与当时的葛兰素威康合并,成为GSK。文迪雅,或称罗格列酮,是当时有望帮助2型糖尿病患者维持血糖控制的一类新型糖尿病药的第2种。
 
  这类糖尿病药的第一种,曲格列酮,或称瑞如林(Rezulin),也造成令人不安的大量肝损伤,医生和患者迫切需要更为安全的替代药物。有鉴于此,FDA将文迪雅列入为期6个月的快速审批通道。
 
  当FDA的医学、统计学和药理学审评人员审阅小山一般的文件时,他们很快发现同样的事情:与服用其它的抗糖尿病药物或安慰剂的患者相比,服用文迪雅的患者遭遇更多的心血管问题,包括低密度脂蛋白和血脂升高。然而详细审阅史克必成公司提供的数据后,FDA没有确定显示心脏病风险。
 
  在公开场合,史克必成的主管为文迪雅的安全性辩护。1999年4月,FDA召开质疑是否批准文迪雅的外部专家参加的公共听证会,史克必成公司研发部门负责人山田忠高博士认为文迪雅“血脂风险中性”,“与安慰剂和活性对照相比,对心血管安全”。FDA的科学家们并不认可。由于担心低密度脂蛋白升高,FDA药理学家们建议不批准这种药。FDA医学官员罗伯特•米斯宾博士表示,只有在这家公司承诺一个包括对心血管风险进行检测的完全的安全性试验,才可能支持批准。
 
  听证委员会8位投票成员中,已有3位宣布与本案厉害关系存在财务利益冲突,辩论了心脏问题,最终建议FDA批准这种药物。
 
  之后是激烈的讨价还价交易。在外部专家对新药作出权衡之后,在还未收到FDA的最终批准之前,FDA与制药商谈判,一旦大量人群在公开市场上获得这种药物,公司应该做哪些检测。
 
  1999年5月5日,史克必成向FDA提交文迪雅检测方案。这家公司根本不打算开展一项长期安全性测试。不到一周之后,在一封致上司的信件中,米斯宾威胁撤回他的批准意见,表示如果使用文迪雅治疗,心脏病风险将增加,同时指控史克必成试图分散文迪雅可能对患者造成风险的注意。
 
  史克必成没有关注文迪雅是否具有心脏病风险,取而代之的是,这家公司开展了销售代表能够用以推销这种药物的临床试验。通过同意这家公司上市后临床试验的版本,FDA放弃了收集文迪雅安全性可靠数据的责任。
  甚至在FDA的帮助之下,这家公司忙得不可开交。1999年,北卡罗来纳大学教堂山分校的约翰•布斯博士,使用史克必成官员在批准听证会上展示的幻灯片,根据数据自己计算。在多次演讲中,他强调了文迪雅服用者胆固醇比服用安慰剂的对照者上升超过4倍。由于胆固醇水平升高是心脏病的一项危险因子,布斯写信给FDA局长,警告文迪雅会引起“心脏不良后果”。
 
  2000年3月,新合并的GSK高层得到一份布斯来信的复印件,布斯告诉《时代》周刊,这些专家与他的老板联系,指责布斯撒谎和出卖,表示布斯需要住嘴。这家公司的股价下跌,“他们威胁我要起诉我赔偿大约40亿美元,这是这家公司估值的损失。”布斯表示。
 
  与此同时,这家公司采取措施促销文迪雅。2001年,GSK完成一篇论文,之后由圣安东尼奥得克萨斯大学健康科学中心的史提芬•哈夫纳博士发表于美国心脏病学会的《循环》(Circulation)杂志,辩称包括文迪雅在内的这类药品可以有效降低动物心血管风险。
 
  4,蒙蔽公众
 
  FDA医学官员米斯宾发现“切实在每一次临床试验中,服用文迪雅引起的心脏事件比对照者高”。他确实被说服,打电话给他正在服用文迪雅的舅舅,劝告他请医生换用另一种药。
 
  2004年,单凭借在美国市场的销售,文迪雅使GSK获得超过15亿美元的年收入。然而,随着更多人群使用这种药物,心血管风险的情况变得更为清晰。GSK开始对这种药物的心脏病风险进行审查,2005年和2006年,公司完成的内部分析显示,不良心脏事件上升达29%和31%。
 
  2006年5月9日,公司将这些数据提供给FDA。这家机构没有立即向公众公开这些数据,原因在于FDA官员“没有必要同意一些使用方法”,FDA药物评估和研究中心(CDER)主任珍妮特•伍德科克表示。
 
  相反,FDA将这项工作派遣给这家机构自己的统计学家。就在这一年的圣诞节前夕,米斯宾审查统计学家的电子数据表,发现“切实在每一次临床试验中,服用文迪雅引起的心脏事件比对照者高”,米斯宾表示。他确实被说服,打电话给他正在服用文迪雅的舅舅,劝告他请医生换用另一种药。
 
  在这种药品被批准达7年之后,居然没有向公众足够清楚地公开文迪雅的危险。FDA继续观察新的分析,根据2008年3月25日对这家公司的警告信,2007年秋天,FDA的一个检查小组在一次调查中发现,GSK没有报告到2006为止开展的15项测试的临床数据和其它材料。随着这家公司和FDA严控文迪雅疗效和安全性的所有信息数据库,独立的科学家对减轻对该药不断增长的担心无能为力。
 
  然后出现一件偶然事件。作为对纽约州控告GSK未予披露青少年服用抗抑郁药帕罗西汀自杀风险可能升高的体外和解的一部分,该公司同意在网站上公开所有这家公司最近开展的临床研究。意识对文迪雅带来的风险不断增加的担忧,克里夫兰诊所心脏病学家史提芬•尼森博士用谷歌搜索到这家网站并下载了所有可用的文迪雅临床试验数据。在对42项临床试验进行分析之后,他写出调查结果,在5月投往《新英格兰医学杂志》。他发现,GSK和FDA已经知道:服用文迪雅的患者心血管事件发生率比服用其它药物或安慰剂的患者高出43%。
 
  碰巧,《新英格兰医学杂志》挑选哈夫纳在出版前评审尼森的论文,哈夫纳是2001年那篇显示文迪雅类药物可以降低心血管风险的论文的第一作者。哈夫纳直接把一份尼森论文的复印件传真给GSK。现在,GSK面临广大公众认识到文迪雅危害带来的威胁。随着2007年5月21日尼森的论文发表日期日益临近,GSK收集最近完成的詹金斯在1999年签字保证的有效性试验心血管事件数据。由于这些试验被设计用来显示安全性而非安全性,其心脏数据是不确定的。
 
  作为2007年5月16日的关键之举,那天在白橡树与FDA监管者举行会议,GSK准备好对尼森的研究进行额外反击。与FDA不同,欧洲监管当局在批准这个药物时,坚持要求进行一项名为RECORD的长期心脏安全性研究。因此,GSK辩称,唯一谨慎的做法是使RECORD临床试验继续进行,在2009年完成时得出心血管风险的肯定答案。
 
  对FDA的最高官员们而言,这似乎是那个时候一个合理解决方案。但3年之后,在继续售出数以亿计美元的文迪雅之后,结果表明RECORD临床试验可能不是FDA官员们一直期望的可靠的心脏风险研究。
 
  5,监管机构,规范你自己
 
  FDA在文迪雅问题上的失败,在于允许GSK坚持安全性问题的不确定性而非澄清这个问题。
 
  2008年,在止痛药万络(Vioxx)和降胆固醇药拜斯亭(Baycol)因副作用和并发症退市之后,美国国会参众两院的监察员们开始对药物审批过程和制药业与联邦监管机构之间的关系召开调查。
 
  在为期两年的审查之后,参议院金融委员会于2010年1月得出结论认为,GSK没有向FDA立刻报告文迪雅药物风险警示。作为回应,FDA局长玛格丽特•汉堡启动了是否在市场上保留文迪雅的另一项审查。
 
  作为这项审查的一部分,FDA调查员托马斯•马辛尼克博士提交了一份对RECORD临床试验具有毁灭性的报告,详细说明RECORD临床研究如何将文迪雅的心脏风险减至最低程度,例如,服药者中的一例死亡,在最后的统计表格中缺失,一些有利于文迪雅心血管数据的偏差比竟达4∶1。
 
  美国国会的调查还发现,一些电子邮件显示GSK负责人已设法说服临床试验中被认为是独立的指导委员会,公布显示心脏风险不确定的中期结果。这项临床试验的设计,马辛尼克发现,“完全不恰当并带有倾向性。”
 
  就其本身而言,GSK坚持这种药物是安全的,并表示对数据的处理是公平的。这家公司列出多项没有结论、或显示文迪雅心脏风险未增加的研究。该公司表示已对引发FDA警告的销售代表进行处罚;在FDA于2008年发出警告信之后,该公司更新了对进行文迪雅测试的报告。“GSK将继续支持文迪雅”,发言人凯文•科尔根表示。“事实将支持我们的立场。”甩出最有力的证据作为杀手锏,GSK表示,糖尿病患者迫切需要药物来降低他们的血糖水平。所有这一切说服了FDA顾问组在今年7月以微弱票数决定不将文迪雅退市,指出缺乏令其退市的强有力的证据。在这种药物获批11年之后,GSK和FDA均不能证明文迪雅是安全的。
 
  如果可以,GSK当然有理由消除不确定性。2001年,这家公司做过一个计算,宣称如果心血管“安全问题激化”,“产品销售净额将下降”,2002~2004年,潜在的收入损失达6亿美元,根据《时代》周刊得到的一份民事诉讼程序。2007年第4季度,GSK的利润下降10%,部分原因是尼森论文出版后导致的销售下降。现在的GSK还面临其它财务问题。今年3月,该公司拨出35亿美元用于“法律和其它争议”。
 
  今年5月,这家公司支付6000万美元,以解决700件文迪雅民事案件;今年7月,据报道这家公司愿意支付4.6亿美元以解决宣称有文迪雅引起心脏病发作的民事案件。GSK拒绝讨论成本或其它任何与FDA对其进行调查有关的问题。
 
  这项调查显示FDA正在发生变化。政府和独立的监督部门表示,这家机构已取得一些进步。2009年,政府审计人员发现,FDA正在加强作为药物安全监督机构的作用。卫生与公众服务部总监察长在今年3月表示,FDA加强了上市后报告处方数据库。
 
  但是,这些都没有解决文迪雅事件的核心问题。科学经常是的得不出结论的,FDA理所当然地证明向尼森那样的调查有时也是错误的。
 
  FDA在文迪雅问题上的失败在于允许GSK坚持安全性问题的不确定性而非澄清这个问题。2007年,FDA获得要求进行上市后安全性临床试验的新权力,但FDA的领导人承认他们仍然在学习如何使用这些权力。格拉斯利需要在安全性监管方面权力赋予FDA更多权力,但FDA前任局长马克•麦克莱伦表示,这家机构需要使用新装备的电子化医疗记录,以近乎即时地跟踪安全数据。
 
  但是,随着FDA越来越倚赖于“用户收费”,新的药物安全问题又年复一年地出现,与更快的书籍检索要求相比,FDA更需要重塑这家机构在公众心目中作为信任代名词的声誉。FDA将不得不开始要求公司透明,在公司不够透明时,唤醒这些公司。
 
  正像医学审评人米斯宾所指出的:“制药公司总习惯于以最好的一面示人。我们的工作是说不。”在这个意义上讲,FDA只需承担起一百多年前赋予这家机构的任务:通过维持行业诚信来保护公众利益。(姚立新 编译自《时代》杂志,有删节)
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